في عام 330 م انقسمت الإمبراطورية الرومانية إلى قسمين شرقية وغربية فتبعت اللاذقية إلى الإمبراطورية البيزنطية الشرقية.
فازدهرت هذه المدينة مشكلة مرفأ هاما لمدينة أفامية قلعة المضيق اليوم.
ولسورية الوسطى في عهد الإمبراطور يوستينيانوس 527-565م غني بالمدينة وعند تعرضها لزلزالين مروعين عام 484– 555م فرمموا المدينة فازدادت المباني المدنية والدينية، فأصبحت المدينة تحت حكم مباشر للإمبراطور البيزنطي.
